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Cette étude décrit une méthode très efficace de synthèse de benzoxazoles à partir de catéchol, d'aldéhyde et d'acétate d'ammonium, par réaction de couplage dans l'éthanol en présence de ZrCl₄ comme catalyseur. Cinquante-neuf benzoxazoles différents ont été synthétisés avec succès par cette méthode, avec des rendements atteignant 97 %. Cette approche présente d'autres avantages, notamment la possibilité d'une synthèse à grande échelle et l'utilisation de l'oxygène comme agent oxydant. Les conditions réactionnelles douces permettent une fonctionnalisation ultérieure, facilitant ainsi la synthèse de divers dérivés aux structures biologiquement pertinentes, tels que les β-lactames et les hétérocycles quinoléiques.
Le développement de nouvelles méthodes de synthèse organique capables de surmonter les limitations liées à l'obtention de composés à haute valeur ajoutée et d'accroître leur diversité (afin d'ouvrir de nouveaux domaines d'application potentiels) a suscité beaucoup d'attention dans le monde académique et industriel1,2. Outre la grande efficacité de ces méthodes, le respect de l'environnement des approches développées constituera également un avantage significatif3,4.
Les benzoxazoles constituent une classe de composés hétérocycliques qui ont suscité un vif intérêt en raison de leurs nombreuses activités biologiques. Ces composés possèdent des propriétés antimicrobiennes, neuroprotectrices, anticancéreuses, antivirales, antibactériennes, antifongiques et anti-inflammatoires^{5,6,7,8,9,10,11}. Ils sont également largement utilisés dans divers secteurs industriels, notamment pharmaceutique, sensoriel, agrochimique, comme ligands (pour la catalyse par les métaux de transition) et en science des matériaux^{12,13,14,15,16,17}. Grâce à leurs propriétés chimiques uniques et à leur polyvalence, les benzoxazoles sont devenus des éléments de base importants pour la synthèse de nombreuses molécules organiques complexes^18,19,20. Il est intéressant de noter que certains benzoxazoles sont des produits naturels importants et des molécules d'intérêt pharmacologique, tels que le nakijinol²¹, la boxazomycine A²², la calcimycine²³, le tafamidis²⁴, la cabotamycine²⁵ et le néosalvianène (Figure 1A)²⁶.
(A) Exemples de produits naturels et de composés bioactifs à base de benzoxazole. (B) Quelques sources naturelles de catéchols.
Les catéchols sont largement utilisés dans de nombreux domaines tels que la pharmacie, la cosmétique et la science des matériaux^{27,28,29,30,31}. Il a également été démontré que les catéchols possèdent des propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires, ce qui en fait des candidats potentiels comme agents thérapeutiques^32,33. Cette propriété a conduit à leur utilisation dans le développement de cosmétiques anti-âge et de produits de soin de la peau^34,35,36. De plus, les catéchols se sont révélés être des précurseurs efficaces pour la synthèse organique (Figure 1B)^37,38. Certains de ces catéchols sont abondants dans la nature. Par conséquent, leur utilisation comme matière première ou matériau de départ pour la synthèse organique peut incarner le principe de la chimie verte, à savoir « l’utilisation de ressources renouvelables ». Plusieurs voies de synthèse ont été développées pour préparer des composés benzoxazoles fonctionnalisés^7,39. La fonctionnalisation oxydative de la liaison C(aryl)-OH des catéchols est l’une des approches les plus intéressantes et novatrices pour la synthèse des benzoxazoles. Des exemples de cette approche dans la synthèse des benzoxazoles incluent les réactions des catéchols avec des amines^{40,41,42,43,44}, des aldéhydes^45,46,47, des alcools (ou des éthers)⁴⁸, ainsi qu'avec des cétones, des alcènes et des alcynes (Figure 2A)⁴⁹. Dans cette étude, une réaction multicomposante (RMC) entre un catéchol, un aldéhyde et de l'acétate d'ammonium a été utilisée pour la synthèse des benzoxazoles (Figure 2B). La réaction a été réalisée en présence d'une quantité catalytique de ZrCl₄ dans l'éthanol. Il est à noter que le ZrCl₄ peut être considéré comme un catalyseur acide de Lewis écologique ; c'est un composé peu toxique [DL₅₀ (ZrCl₄, voie orale chez le rat) = 1688 mg kg^-1] et il n'est pas considéré comme hautement toxique⁵⁰. Les catalyseurs au zirconium ont également été utilisés avec succès pour la synthèse de divers composés organiques. Leur faible coût et leur grande stabilité à l'eau et à l'oxygène en font des catalyseurs prometteurs en synthèse organique51.
Afin de déterminer les conditions réactionnelles optimales, nous avons choisi le 3,5-di-tert-butylbenzène-1,2-diol 1a, le 4-méthoxybenzaldéhyde 2a et le sel d'ammonium 3 comme réactions modèles et réalisé les réactions en présence de différents acides de Lewis, dans différents solvants et à différentes températures pour synthétiser le benzoxazole 4a (Tableau 1). Aucun produit n'a été observé en l'absence de catalyseur (Tableau 1, entrée 1). Par la suite, 5 % mol de différents acides de Lewis tels que ZrOCl₂·8H₂O, Zr(NO₃)₄, Zr(SO₄)₂, ZrCl₄, ZnCl₂, TiO₂ et MoO₃ ont été testés comme catalyseurs dans l'éthanol et ZrCl₄ s'est avéré être le plus efficace (Tableau 1, entrées 2 à 8). Afin d'améliorer l'efficacité, différents solvants ont été testés, notamment le dioxane, l'acétonitrile, l'acétate d'éthyle, le dichloroéthane (DCE), le tétrahydrofurane (THF), le diméthylformamide (DMF) et le diméthylsulfoxyde (DMSO). Les rendements obtenus avec tous les solvants testés étaient inférieurs à celui obtenu avec l'éthanol (tableau 1, entrées 9 à 15). L'utilisation d'autres sources d'azote (telles que NH₄Cl, NH₄CN et (NH₄)₂SO₄) à la place de l'acétate d'ammonium n'a pas permis d'améliorer le rendement de la réaction (tableau 1, entrées 16 à 18). Des études complémentaires ont montré que des températures inférieures ou supérieures à 60 °C n'amélioraient pas le rendement de la réaction (tableau 1, entrées 19 et 20). Lorsque la charge catalytique a été portée à 2 et 10 % mol, les rendements étaient respectivement de 78 % et 92 % (tableau 1, entrées 21 et 22). Le rendement a diminué lorsque la réaction a été effectuée sous atmosphère d'azote, ce qui indique que l'oxygène atmosphérique pourrait jouer un rôle clé dans la réaction (tableau 1, entrée 23). L'augmentation de la quantité d'acétate d'ammonium n'a pas amélioré les résultats de la réaction et a même diminué le rendement (tableau 1, entrées 24 et 25). De plus, aucune amélioration du rendement de la réaction n'a été observée avec l'augmentation de la quantité de catéchol (tableau 1, entrée 26).
Après avoir déterminé les conditions réactionnelles optimales, la polyvalence et l'applicabilité de la réaction ont été étudiées (Figure 3). Les alcynes et les alcènes possédant des groupements fonctionnels importants en synthèse organique et se prêtant facilement à des dérivatisations ultérieures, plusieurs dérivés de benzoxazole ont été synthétisés à partir d'alcènes et d'alcynes (4b–4d, 4f–4g). En utilisant le 1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-indole-3-carbaldéhyde comme substrat aldéhydique (4e), le rendement a atteint 90 %. De plus, des benzoxazoles halogénés ont été synthétisés avec d'excellents rendements, pouvant être utilisés pour la ligation avec d'autres molécules et des dérivatisations ultérieures (4h–4i)⁵². Le 4-((4-fluorobenzyl)oxy)benzaldéhyde et le 4-(benzyloxy)benzaldéhyde ont conduit respectivement aux benzoxazoles correspondants 4j et 4k avec d'excellents rendements. Grâce à cette méthode, nous avons synthétisé avec succès des dérivés de benzoxazole (4l et 4m) contenant des groupements quinolone^53,54,55. Le benzoxazole 4n, comportant deux groupements alcyne, a été synthétisé avec un rendement de 84 % à partir de benzaldéhydes 2,4-substitués. Le composé bicyclique 4o, contenant un hétérocycle indole, a été synthétisé avec succès dans des conditions optimisées. Le composé 4p a été synthétisé à partir d'un substrat aldéhyde portant un groupement benzonitrile, substrat utile pour la préparation de supramolécules (4q-4r)⁵⁶. Afin de souligner l'applicabilité de cette méthode, la préparation de molécules de benzoxazole contenant des groupements β-lactame (4q-4r) a été réalisée dans des conditions optimisées par réaction de β-lactames fonctionnalisés par un aldéhyde, de catéchol et d'acétate d'ammonium. Ces expériences démontrent que cette nouvelle approche de synthèse peut être utilisée pour la fonctionnalisation en fin de synthèse de molécules complexes.
Afin de démontrer la polyvalence et la tolérance de cette méthode aux groupements fonctionnels, nous avons étudié divers aldéhydes aromatiques, notamment ceux portant des groupements électrodonneurs et électroattracteurs, ainsi que des composés hétérocycliques et des hydrocarbures aromatiques polycycliques (Figure 4, 4s–4aag). Par exemple, le benzaldéhyde a été converti en produit désiré (4s) avec un rendement isolé de 92 %. Les aldéhydes aromatiques portant des groupements électrodonneurs (notamment -Me, isopropyle, tert-butyle, hydroxyle et para-SMe) ont été convertis avec succès en produits correspondants avec d'excellents rendements (4t–4x). Les aldéhydes encombrés stériquement ont permis d'obtenir des benzoxazoles (4y–4aa, 4al) avec des rendements bons à excellents. L'utilisation de benzaldéhydes méta-substitués (4ab, 4ai, 4am) a permis la préparation de benzoxazoles avec des rendements élevés. Les aldéhydes halogénés (F, CF3, Cl et Br) ont conduit aux benzoxazoles correspondants (4af, 4ag et 4ai-4an) avec des rendements satisfaisants. Les aldéhydes portant des groupements électroattracteurs (CN et NO2 par exemple) ont également bien réagi, donnant les produits désirés (4ah et 4ao) avec d'excellents rendements.
Série de réactions utilisées pour la synthèse des aldéhydes a et b. a Conditions de réaction : 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) et ZrCl4 (5 mol%) ont réagi dans EtOH (3 mL) à 60 °C pendant 6 h. b Le rendement correspond au produit isolé.
Les aldéhydes aromatiques polycycliques, tels que le 1-naphtaldéhyde, l'anthracène-9-carboxaldéhyde et le phénanthrène-9-carboxaldéhyde, ont permis d'obtenir les produits désirés 4ap-4ar avec d'excellents rendements. Divers aldéhydes aromatiques hétérocycliques, notamment le pyrrole, l'indole, la pyridine, le furane et le thiophène, ont bien toléré les conditions réactionnelles et ont permis d'obtenir les produits correspondants (4as-4az) avec d'excellents rendements. Le benzoxazole 4aag a été obtenu avec un rendement de 52 % à partir de l'aldéhyde aliphatique correspondant.
Zone de réaction utilisant des aldéhydes commerciaux a, b. a Conditions réactionnelles : 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) et ZrCl₄ (5 mol %) ont réagi dans EtOH (5 mL) à 60 °C pendant 4 h. b Le rendement correspond au produit isolé. c La réaction a été effectuée à 80 °C pendant 6 h. d La réaction a été effectuée à 100 °C pendant 24 h.
Pour illustrer davantage la polyvalence et l'applicabilité de cette méthode, nous avons également testé divers catéchols substitués. Les catéchols monosubstitués, tels que le 4-tert-butylbenzène-1,2-diol et le 3-méthoxybenzène-1,2-diol, ont réagi efficacement avec ce protocole, conduisant aux benzoxazoles 4aaa–4aac avec des rendements respectifs de 89 %, 86 % et 57 %. Certains benzoxazoles polysubstitués ont également été synthétisés avec succès à partir des catéchols polysubstitués correspondants (4aad–4aaf). En revanche, aucun produit n'a été obtenu avec des catéchols substitués déficients en électrons, tels que le 4-nitrobenzène-1,2-diol et le 3,4,5,6-tétrabromobenzène-1,2-diol (4aah–4aai).
La synthèse du benzoxazole en quantités de grammes a été réalisée avec succès dans des conditions optimisées, et le composé 4f a été synthétisé avec un rendement isolé de 85 % (Figure 5).
Synthèse à l'échelle du gramme du benzoxazole 4f. Conditions de réaction : 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) et ZrCl4 (5 mol%) ont réagi dans EtOH (25 mL) à 60 °C pendant 4 h.
D'après les données de la littérature, un mécanisme réactionnel plausible a été proposé pour la synthèse des benzoxazoles à partir de catéchol, d'aldéhyde et d'acétate d'ammonium en présence du catalyseur ZrCl₄ (Figure 6). Le catéchol peut chélater le zirconium par coordination de deux groupes hydroxyle pour former le premier noyau du cycle catalytique (I)⁵¹. Dans ce cas, le fragment semiquinone (II) peut se former par tautomérisation énol-céto au sein du complexe I⁵⁸. Le ​​groupe carbonyle formé dans l'intermédiaire (II) réagit apparemment avec l'acétate d'ammonium pour former l'imine intermédiaire (III)⁴⁷. Une autre possibilité est que l'imine (III), formée par la réaction de l'aldéhyde avec l'acétate d'ammonium, réagisse avec le groupe carbonyle pour former l'imine-phénol intermédiaire (IV)⁵⁹,⁶⁰. L'intermédiaire (V) peut ensuite subir une cyclisation intramoléculaire⁴⁰. Enfin, l'intermédiaire V est oxydé avec l'oxygène atmosphérique, donnant le produit souhaité 4 et libérant le complexe de zirconium pour commencer le cycle suivant61,62.
Tous les réactifs et solvants ont été achetés auprès de fournisseurs commerciaux. Tous les produits connus ont été identifiés par comparaison avec les données spectrales et les points de fusion des échantillons testés. Les spectres RMN ¹H (400 MHz) et RMN ¹³C (100 MHz) ont été enregistrés sur un spectromètre Brucker Avance DRX. Les points de fusion ont été déterminés sur un appareil Büchi B-545 en capillaire ouvert. Toutes les réactions ont été suivies par chromatographie sur couche mince (CCM) sur plaques de gel de silice (gel de silice 60 F254, Merck Chemical Company). L'analyse élémentaire a été réalisée sur un microanalyseur PerkinElmer 240-B.
Une solution de catéchol (1,0 mmol), d'aldéhyde (1,0 mmol), d'acétate d'ammonium (1,0 mmol) et de ZrCl₄ (5 mol %) dans l'éthanol (3,0 mL) a été agitée successivement dans un tube ouvert, placé dans un bain d'huile à 60 °C sous air, pendant la durée requise. Le suivi de la réaction a été effectué par chromatographie sur couche mince (CCM). Après réaction complète, le mélange réactionnel a été refroidi à température ambiante et l'éthanol a été éliminé sous pression réduite. Le milieu réactionnel a été dilué avec de l'acétate d'éthyle (3 × 5 mL). Les phases organiques combinées ont ensuite été séchées sur sulfate de sodium anhydre et concentrées sous vide. Enfin, le mélange brut a été purifié par chromatographie sur colonne, en utilisant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle comme éluant, pour obtenir le benzoxazole 4 pur.
En résumé, nous avons mis au point un protocole novateur, doux et écologique pour la synthèse de benzoxazoles par formation séquentielle de liaisons CN et CO en présence d'un catalyseur au zirconium. Dans des conditions réactionnelles optimisées, 59 benzoxazoles différents ont été synthétisés. Ces conditions sont compatibles avec divers groupes fonctionnels, et plusieurs noyaux bioactifs ont été synthétisés avec succès, démontrant leur fort potentiel pour des fonctionnalisations ultérieures. Ainsi, nous avons développé une stratégie efficace, simple et pratique pour la production à grande échelle de dérivés de benzoxazole à partir de catéchols naturels, dans des conditions respectueuses de l'environnement et avec des catalyseurs peu coûteux.
Toutes les données obtenues ou analysées au cours de cette étude sont incluses dans cet article publié et dans ses fichiers d'informations supplémentaires.
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